La serie se basa en la vida de Peter Parker, después de que se haya transformado en Spider-Man. En la serie también se desarrolla la vida amorosa con Mary Jane Watson  y sus enfrentamientos contra villanos como Veneno, Doctor Octopus, el vampiro Morbius, Camaleón, Shocker o Rhino, entre otros. A lo largo de la misma se dieron cita muchos cameos del universo Marvel, con capítulos con apariciones de los X-Men, Hulk, El Castigador, Daredevil, Blade, etcétera.